Eine klinische Prüfung von Tirzepatid (LY3298176) bei Frauen mit Übergewicht oder Adipositas und PCOS-bedingter ovarieller Dysfunktion — PERIODS

Das PCO-Syndrom (Polyzystisches Ovarialsyndrom, PCOS) gilt als die häufigste endokrine Erkrankung von jungen Frauen im gebärfähigen Alter, es betrifft zwischen 10-20% der geschlechtsreifen Frauen weltweit. Charakterisiert wird es gemäß den Europäischen Leitlinienempfehlungen nach den Rotterdam-Kriterien anhand von Zyklusstörungen, Androgenisierungserscheinungen und/oder einer Hyperandrogenämie, wobei zudem eine Assoziation mit polyzystischen Ovarien bestehen kann. Viele betroffene Frauen leiden zudem unter einem metabolischen Syndrom in Verbindung mit zum Teil starkem Übergewicht und haben ein erhöhtes Risiko, an Herzkreislauf-Erkrankungen oder Diabetes mellitus Typ 2 zu erkranken. Für diese Erkrankung gibt es zurzeit noch keine Standardtherapie. Mechanistisch gemeinsam ist dem metabolischen Syndrom und dem PCOS eine oftmals ausgeprägte Insulinresistenz. Die daraus resultierende Hyperinsulinämie verstärkt über verschiedene Wege die vorbestehende Hyperandrogenämie, die wiederum die ovarielle Dysfunktion und follikuläre Reifungsstörung vermittelt.  Das PCO-Syndrom stellt heute die häufigste Ursache für Fertilisationsstörungen und unerfüllten Kinderwunsch dar, das inzwischen 10-20% der jungen Paare in Deutschland betrifft. 

Während der schädigende Einfluss der systemischen Insulin- und neuronalen Leptinresistenz auf die Reproduktionsfunktion heute gut belegt ist, fehlen bislang ursachenspezifische Therapieoptionen zur Verbesserung des reproduktiven Erfolgs.

PERIODS ist eine multizentrische, prospektive, randomisierte, doppelblinde Phase-IV-Studie, die den Effekt des neuartigen GLP-1/GIP-Rezeptor-Co-Agonisten Tirzepatid auf die ovarielle Dysfunktion und Subfertilität bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) untersucht.

Tirzepatid ist ein kleines Peptid (Eiweiß), das dem Körper hilft, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren. Es konnte bereits in einer anderen Studie an über 2.500 Personen gezeigt werden, dass Tirzepatid zusammen mit einer Ernährungsumstellung und körperlicher Aktivität das Körpergewicht signifikant senken und die Insulinresistenz verbessern kann. Ähnliche Wirkstoffe zeigten neben der Gewichtsabnahme auch eine Verbesserung von Unregelmäßigkeiten im weiblichen Zyklus.

Studienziele

Primäres Ziel

• Verbesserung der durch Oligo/Amenorrhoe definierten ovariellen Dysfunktion bei PCOS im Zusammenhang mit Übergewicht oder Adipositas.
• Verbesserung der durch Oligo/Anovulation definierten ovariellen Dysfunktion bei PCOS im Zusammenhang mit Übergewicht oder Adipositas.

Sekundäre Ziele

• Verbesserung der Hyperandrogenämie und/oder des Hyperandrogenismus
• Verbesserung von kardiometabolischen Risikoparametern
• Veränderung des Körpergewichts und der Körperzusammensetzung
• Verminderung des Leberfettgehalts und der Lebersteifigkeit
• Verbesserung der Lebensqualität und des Gesundheitszustands
• Explorativ: Verbesserung der Konzeptionsrate bei Kinderwunsch

Studienaufbau

Die PERIODS-Studie ist eine multizentrische, prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase IV Studie über eine Therapiedauer von 72 Wochen.
Die Studienteilnehmerinnen erhalten entweder Tirzepatid oder Placebo (Randomisierung 2:1) als 1× wöchentliche subkutane Injektion.

Einschlusskriterien

• Prämenopausale Frauen im Alter von 18–45 Jahren
• Gesichertes polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS)
• Oligomenorrhoe: Zykluslänge > 35 Tage oder < 8 Zyklen/Jahr
• Übergewicht oder Adipositas: BMI ≥ 27 kg/m²
• Keine hormonelle Kontrazeption in den letzten 6 Monaten

Ausschlusskriterien

• Diabetes mellitus Typ 1, 3 oder schlecht eingestellter Typ 2
• Vorbehandlung mit GLP-1-Analoga, DPP-4-Hemmern oder dualen Inkretinmimetika (6 Monate vor Screening)
• HbA1c > 8.5 %
• Diabetische Retinopathie oder Makulopathie
• Einnahme von Inositol (6 Monate vor Screening)
• Endokrine Erkrankungen (Schilddrüse, Hypophyse, Nebennieren)
• Hyperprolaktinämie
• Intrauterine Läsionen oder Hysterektomie
• MEN-2-Syndrom oder medulläres Schilddrüsenkarzinom in Eigen-/Familienanamnese
• Erhöhtes Calcitonin (Grenzwerte siehe PDF)
• eGFR < 30 mL/min/1.73 m²
• Sekundäre oder genetische Adipositasformen
• Unklare vaginale Blutungen
• Pankreatitis in der Anamnese
• Bariatrische Operation (geplant oder erfolgt)
• Schwangerschaft oder Stillzeit

Ablauf & Studiendauer

• 124 Wochen Gesamtstudiendauer
  • 4 Wochen Screening
  • 20 Wochen Dosiseskalation bis zur individuell maximal tolerierbaren Dosis (MTD)
  • 52 Wochen Behandlungsphase
  • 52 Wochen Nachbeobachtungsphase
• Insgesamt 6 ambulante Visiten
  • Blutentnahme
  • oraler Glukosetoleranztest (oGTT)
  • FibroScan
  • Fragebögen
• Zusätzlich regelmäßige Telefonvisiten
• Wöchentliche subkutane Gabe von Tirzepatid